经济观察网 记者 瞿依贤 北京时间2月11日凌晨，美国食品药品监督管理局（FDA）召开肿瘤药物咨询委员会 (ODAC)，对国产PD-1信迪利单抗的新药上市申请 (BLA) 进行讨论并投票。5个小时的会议后，咨询委员会得出了14:1的投票结果，14位专家都认为企业需要补充额外的临床试验，以证明信迪利单抗在美国人群和美国医疗实践中的适用性。换言之，目前已有的临床试验数据不足以获批。

信迪利单抗是一款PD-1抑制剂，由信达生物（01801.HK）和礼来制药共同开发和商业化。此次向FDA申报的适应症为信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗，这项申请主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验数据。

针对信迪利单抗的这场过堂考，15位专家关注的问题主要有3点：第一，临床试验选择的对照组是否合理；第二，ORIENT-11只做了中国人群，是否适用于美国患者；第三，主要研究终点的设计是否合理。

虽然ODAC的会议结果并不能直接等同于FDA对信迪利单抗的最终审批结果，但通常FDA会采用ODAC专家的意见。各方来看，信迪利单抗闯关美国FDA的“首战”很可能失败。

对于投票结果，礼来制药肿瘤事业部总裁Jacob Van Naarden表示遗憾，但仍会和信达一起配合FDA继续完成BLA的相关审评工作。

信达生物在接受经济观察网采访时表示，ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力，虽然大部分专家都觉得需要补一些数据，但是关于做怎样的临床来补数据没有一个统一的认知，接下来礼来与信达将会与FDA去沟通，在获得FDA更多反馈之前，无法对未来的试验进行猜测。

临床试验的争议

礼来的这位总裁还表示，感谢有机会能公开充分地讨论信迪利单抗的注册申请，以及针对单一国家临床研究的监管尺度。

的确，虽然这场会议针对的是信迪利单抗的上市申请，但引起的讨论却是广泛的。英诺湖医药创始人、董事长夏明德评论，这场会议会影响中国生物医药产业将来的临床研究和国际发展战略。

“按照FDA的审评规则，涉及的方面更广更细，如待过审产品的临床研究能否适用于美国人群和美国医疗实践，是否比同类型产品更具临床价值，是否增添参与国际多中心等问题。” 夏明德认为，本土企业在新药研发中将会逐渐适应FDA的与时俱进的审评政策。

公开资料显示，信迪利单抗的这项BLA申请于2021年3月份向FDA递交，FDA在2021年5月受理了这项申请。

ORIENT-11是一项随机、双盲、III期对照临床研究，主要研究终点是由独立影像学评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。

ORIENT-11研究共入组397例受试者，按照2:1随机入组，分别接受信迪利单抗注射液200mg或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗，每3周给药1次，完成4个周期治疗后，进入信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持阶段，治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至信迪利单抗单药治疗。

咨询委员会的专家认为，ORIENT-11仅在中国进行，而非全球多中心临床，并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性，接受此类研究与行业范围内对临床试验公平性、多样性的承诺存在冲突。

FDA也在会前文件中指出，使用来自单一国家试验的外国数据进行药物申请的做法，“偏离了几十年来（多区域临床试验）作为药物开发的一贯方法”。

此外，美国批准NSCLC新药基本都以OS终点为主，ORIENT-11的主要研究终点是PFS。对此，FDA认为ORIENT-11“在没有FDA咨询或监督的情况下，使用不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）”开展。

除此之外，根据FDA整理出来的时间轴顺序，ORIENT-11于2018年8月23日启动，9月完成首例患者给药，而默沙东的K药联合化疗在2018年8月20日已获批用于治疗非鳞状NSCLC。

也就是说，ORIENT-11正式启动时，NSCLC的临床一线疗法已经从化疗变为免疫治疗+化疗联合治疗，但ORIENT-11的对照组还是化疗。

FDA方面表示，如果信达生物/礼来前期和FDA有沟通，FDA会就临床试验的对照组和主要终点给出适当建议。

值得注意的是，礼来方面曾在一个电话会议上透露这次的申请可能有一个“颠覆性定价策略”，希望能以价格优势让美国患者获益。

但FDA强调，审评不会考虑药品定价，成本和药品定价也不应该作为ODAC会议的讨论主题。

国产PD-1出海

国产新药的出海总是受人关注。

2019年11月，百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼（zanubrutinib）被FDA批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这是首个在美获批上市的中国国产抗癌创新药，打破了国内抗癌药“只进不出”的局面。可以说，当时整个医药行业都为之振奋。

但这次关于信迪利单抗的会议结果，却让业内开始考虑，Orient-11试验仅在中国进行，FDA未来在审评时是否会认可仅仅包含中国数据的临床研究？是否会提高对中国新药的审评门槛？

2019年，FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur在当年的美国癌症研究协会（AACR）会议上曾鼓励中国公司通过在中国复制国外试验，以较低的成本为美国PD-1/L1领域带来竞争。当时，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1开发商的高定价。

如今，国产PD-1经历几轮医保谈判，年治疗费已经降至10万元以内。激烈竞争之余，也都纷纷寻求海外合作，将大中华区以外的全部/部分开发和商业化权益转给海外药厂。

除了信达生物和礼来制药就信迪利单抗达成的合作，百济神州（688235.SH/06160.HK）和诺华也合作开发tislelizumab（替雷利珠单抗），Coherus Biosciences与君实生物（688180.SH/01877.HK）合作开发toripalimab（特瑞普利单抗）。

出海方面，除了信达生物，君实生物、百济神州、康方生物也都已经向FDA递交了上市申请。

从临床研究的多样性来看，君实生物特瑞普利单抗鼻咽癌一线、二线及以上用的是POLARIS-02和JUPITER-02两项研究数据，后者是国际多中心III期数据；而百济神州申报的食管鳞状细胞癌适应症是基于全球三期临床试验，近40%患者在中国以外招募。

对于这次并不乐观的会议结果，信达生物总裁刘勇军表示，ORIENT-11试验结果数据展示了信迪利单抗的综合获益大于风险。FDA没有任何对于信迪利单抗安全性问题的质疑。虽然对投票结果感到遗憾，但仍将与礼来共同配合FDA继续完成BLA申请的相关审评工作。