蛋白质错误折叠引发疾病,科学家发现质控调节器助力新药研发

张佳欣2024-09-30 08:41

当调节细胞基本功能的人体蛋白质折叠失败时,会引发肺气肿、囊性纤维化、阿尔茨海默病等多种严重疾病。幸运的是,人体有一套质量控制系统,可识别错误折叠的蛋白质。然而,该系统的具体运作机制一直是个谜。

蛋白质是构建生命体的基石。在众多蛋白质中,约有7000种需在细胞分泌途径中精确折叠,方能执行其关键功能。这一复杂过程始于内质网,涉及UGGT的酶和伴侣蛋白Sep15。此前研究表明,UGGT通过读取嵌入蛋白质中的碳水化合物标签(称为N-聚糖)来充当“把关人”,以确定蛋白质是否正确折叠。

此外,还有一个专属的蛋白质“俱乐部”(称为“硒蛋白”),它们含有稀有元素硒。在人体内约2万种不同的蛋白质中,只有25种是硒蛋白。UGGT的伴侣蛋白Sep15就是一种硒蛋白。Sep15总是与UGGT结合在一起,但科学家一直不清楚其原因。

利用“阿尔法折叠2”AI模型,研究人员预测蛋白质Sep15会形成类似捕手手套的螺旋结构,能与UGGT酶上的一个特定点位紧密结合。这一点位正是UGGT读取N-聚糖“密码”以判断蛋白质是否正确折叠的地方。

研究人员表示,他们找到了折叠过程的“热点”,而Sep15是关键。为验证预测,他们设计了实验,通过重组DNA技术干扰UGGT与Sep15的结合。结果显示,经过修饰的UGGT无法有效执行其功能。

关于Sep15的具体作用,研究人员提出了两种假设:一是Sep15给了错误折叠的蛋白质一个纠正其形状的机会;二是给该蛋白质贴上标记以便销毁。尽管具体机制仍待探索,但此次研究为靶向Sep15/UGGT界面的新型药物疗法奠定了基础,这是一个未被开发的制药领域。

(原标题《人体蛋白质折叠质控调节器找到》)

转载来源:澎湃新闻 作者:张佳欣

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