谁将迭代奥希替尼?

2024-10-07 12:37

第三代EGFR TKI已经向大家展示这类药市场规模有多么可观:奥希替尼2015年获批上市,2023年总销售额已经达到57.99亿美元。在中国,奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼三分天下之势已经成型,第三代EGFR TKI在非小细胞肺癌(NSCLC)适应症已经是最主流的药物。

但是,当第三代EGFR TKI在NSCLC适应症中横扫肿瘤时,下一代药物却始终不见进展,几款四代药都在临床前阶段折戟,或停留在临床早期停滞不前。

谁将迭代奥希替尼?近日,美国创新药企业Black Diamond Therapeutics(BDTX)报告了其第四代TKI管线BDTX-1535的II期试验初步数据,目前在三代耐药基础上的良好疗效,或将预示着第四代TKI时代的到来。

已识市场大

EGFR TKI可以说开创了小分子靶向药治疗癌症的先河,用其惊艳的疗效为EGFR基因突变的NSCLC患者带来了可贵的生存希望,而原研方自身也获得了非常可观的收益。

EGFR TKI药物发展历程上,两个划时代的爆款单品都出自阿斯利康:其研发了首个EGFR TKI——吉非替尼。吉非替尼首次获批于2003年,2005年在中国获批上市,一举改变了肺癌治疗的格局,根据IDEAL 2这项II期临床试验的数据,在接受过1-2种化疗的患者中,250mg吉非替尼试验患者的ORR达到了11.8%,mPFS为1.9个月,这个ORR或许在今天看来不算亮眼,但在当时只有多西他赛这类化疗手段的时代里,已经是相当有意义的突破。根据IDEAL 1和IDEAL 2两项II期临床,FDA加速获批吉非替尼上市。

自此,吉非替尼作为First in class,开始润泽众多NSCLC患者,其销售额也于2013年达到峰值的6.47亿美元,纵横了NSCLC市场的新时代。

图片来源:BDTX演示PPT

后来,二代TKI药物登场不久便遭到了三代药物的降维打击:2015年,阿斯利康的又一大单品奥希替尼横空出世,并迅速推进治疗线数。根据FLAURA研究,在一线治疗NSCLC适应症(EGFR敏感型突变)上,奥希替尼的mPFS达到了18.9个月,OS达到了38.6个月。

目前,该药已经被用作一线治疗NSCLC中EGFR敏感型突变的主流药物。2024年H1,该药的销售额已经达到32.03亿美元。

图片来源:Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer

而该类药物总体的市场规模上,根据中金企信国际咨询整理的数据,全球非小细胞肺癌药物市场规模2021年已经达到605亿美元,预计到2025年,全球非小细胞肺癌药物市场规模将增长至1086亿美元。

巨大的市场,正等着新一代的药物再创记录。

四代TKI漫漫研发路

按理来说,第三代TKI出现已经接近十年,在上一个十年里,已经从第一代的商业化迭代到了第三代的商业化,但目前第四代药物的研发之路仍然坎坷。

从机理上来说,在经历过前面多重治疗后,患者的基因突变情况已经变得相当复杂。以第三代TKI耐药来说,主要原因是EGFR-C797S突变,EGFR上第20号外显子编码的酪氨酸结构域797位半胱氨酸突变为丝氨酸(C797S),该突变阻止了不可逆共价键的形成,是产生耐药的主要机制。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时,C797S突变频率为7%,而当奥希替尼用作二线治疗时,C797S突变频率则为14%。

而第四代TKI的主要方向是筛选对Del19/T790M/C797S三重突变均有作用的化合物。但最近十年的研发情况来看,相当多的管线都在途中停止。

比较有代表性的四代试错管线则是blu-945,由buleprint自主研发。该药从机理上说,虽然对三重突变效果优于奥希替尼这些三代靶向药,但是面对单独Del19这类的单一突变效果弱于第三代抑制剂。大大限制了其使用范围。并且持续有效时间并不长。目前该管线已经停止推进,不再投入资金。

另一项比较有代表性的管线是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。该化合物是非共价结合的TKI抑制剂。从最近几年的思路来看,不管是罗氏的CH7233163还是BBT-176,都被设计成非共价结合的形式,这其实是个很有意思的地方,因为这是第一代TKI的设计方式,后面的第二代和第三代基本是共价结合,共价结合大多数情况下都更加紧密。

从罗氏的CH7233163来看,作为非共价键结合,相比于三代TKI而言,差异性在于不受C797S突变的干扰。但目前该药还没看到临床进度。

BBT-176最新进度汇报于2023年的WCLC,但还没有看到Ib期试验的数据,仅能看到入组情况。

四代TKI,急需从临床I期突破。

BDTX-1535正在杀来

最新的突破,已经发生在了BDTX-1535上。

从目前的公开资料来看,BDTX-1535走的是广谱抑制的路线,直接对更加广谱的基因突变起到了有效的抑制作用。从BDTX自身进行的口头报告来看,未来NSCLC在基因突变敏感方向的治疗上,需要的也正是这些广谱基因突变抑制剂。

临床前数据表明,BDTX-1535可有效抑制50多种临床相关的非经典EGFR突变,一方面是经典的19-del突变,这是三代抑制剂主要的靶,另一方面是耐药性C797S突变,这是突破三代桎梏的关键所在。从前文的四代研发漫漫路来看,如果能同时做到这两点,那么这个第四代抑制剂的成功便不是没有可能。此外,该药不错的脑渗透,也为其在NSCLC脑转移细分领域大展身手埋下了伏笔。

在脑渗透领域,值得一提的是,该药还有被用于胶质母细胞瘤(GBM)的潜力。根据临床前数据,抑制胶质母细胞瘤中常见的EGFR细胞外结构域突变和改变,并避免了在早期可逆TKI中观察到的反常激活。其在GBM适应症的I期试验已经在2023年底读出了顶线数据,目前“window of opportunity”的二线治疗GBM试验正在进行。

而在肺癌领域,其最新的临床II数据也在9月23日得到了公布。

图片来源:BDTX演示PPT

从患者基线上来看,在疗效可评估的27名患者中中枢神经转移的比例为22%,内脏转移比例为33%,过往接触二线治疗的比例为44%,一线治疗的比例为52%,总体上来看,二线治疗这部分患者应该全部接受了三代TKI的治疗。一线治疗这部分患者应该也有一部分接受了三代TKI的治疗。而在突变分层上,第二层的C797S的突变比率达到了44%,与二线治疗比例可以相互印证。这部分患者是三代TKI耐药的主要群体。

经过了200mg BDTX-1535的治疗后,主要需要关注的自然是那些耐药基因突变患者的疗效。在C797S或者PACC-NCM的突变患者中,初步的ORR达到了42%。这在耐药的患者中,这已经是后线治疗中一个相当惊艳的数字。目前19名患者中,还有14人在维持治疗。

图片来源:BDTX演示PPT

至少在II期的中期数据上,该药已经做到了前人没有做到的事情,是第四代TKI研发历程上一个极其重要的里程碑。

而后期,在2025年Q1,该药将披露一线治疗的初步结果,并根据FDA的反馈来推进之后的潜在注册路径。

EGFR TKI四代药的天,真的亮了。

结语:虽然现在是大分子走红的时代,ADC和双抗各领风骚。但在NSCLC基因突变这类特定的适应症上,小分子靶向药仍然是治疗的不二选择,很庆幸看到四代药的到来,虽然坎坷,但也不晚。

参考资料:

1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25.

2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030.

3.医药笔记

4.中金企信国际咨询

5.BDTX汇报PPT

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