在20世纪之前，肺癌是一种极其罕见的疾病，有医学记载的不到80例。但是进入20世纪之后，肺癌的病例剧增，并逐年增加，迅速成为人类主要的死因之一。例如，在1922年到1947年间，英格兰和威尔士每年因肺癌死亡的人数从612人增加到9287人，大约增加了14倍。在其他欧洲国家以及北美洲、亚洲国家也存在相似的现象。

这个现象在1940年代已引起很多人的关注。是肺癌发病率真的大大提高了呢，还是肺癌发病率其实没有太大的增加，只不过由于对肺癌的诊断技术大大进步了，所以有更多的肺癌病例被发现而出现了假象？一些研究人员认为是后者。诊断技术的进步无疑是一个因素，但是不可能是唯一的因素。在诊断技术相对较落后的乡村和诊断技术相对较进步的城市，都发现了肺癌发病率的剧增，而且是逐年地增加，显然无法完全用诊断技术的进步来解释。肺癌发病率的剧增看来是真的。那么是什么因素引起的呢？

当时主要有两种观点。一种观点认为是由于汽车尾气、柏油路灰尘、工业废气等原因造成的环境污染导致了肺癌的增加。另一种观点认为吸烟才是罪魁祸首。虽然人类使用烟草已有很长的历史，但是在20世纪之前，主要是用鼻烟、嚼烟、烟斗和雪茄，进入20世纪之后，吸纸烟才变得极为流行，并产生了众多重度吸烟者。此前有一些临床观察发现吸烟与肺癌有关。例如，1939年德国人发现，86名肺癌男性患者中，只有3名不吸烟，有56名是重度吸烟者。但是这些临床观察的样本都很小，不足以说明问题。

1950年美国和英国研究人员先后发表了大样本的调查结果，较为确凿地证明吸烟与肺癌存在很强的相关性。1948年，圣路易斯的华盛顿大学医学院一年级学生温德在观看对一名肺癌死者的尸体解剖时，注意到死者的肺部是黑色的。这引起了他的兴趣。向死者妻子询问，得知死者生前30年来每天要抽两包烟。吸烟是不是导致肺癌的病因呢？温德将这作为研究课题，在随后的两年间，与格拉汉姆合作，寻找更多的肺癌病例证明肺癌与吸烟的关系，并于1950年在《美国医学会杂志》发表研究结果。他们发现，在605名肺癌男性患者中，只有1.3%“不吸烟”（在过去的20年每天吸烟不到1根），而重度吸烟者（在过去的20年每天吸烟超过20根）却占了51.2%。作为对照，他们调查了882名其他疾病的患者，从中估计相同年龄群的一般疾病患者中有14.6%不吸烟，只有19.1%是重度吸烟者。1950年9月，多尔和希尔也在《英国医学杂志》发表他们的研究结果。他们的研究开始于1947年，对20家伦敦医院的患者进行了调查。他们的调查结果与美国人的相似，在649名肺癌男性患者中，只有0.3%不吸烟，26%每天吸烟25根以上；而在非癌症患者对照组中，不吸烟男性占了4.2%，重度吸烟者占了13.%。

这两项研究都属于马后炮式的追溯性研究，是在发现疾病之后再去调查致病因素。多尔和希尔意识到，如果能做前瞻性研究，在疾病发生之前就已掌握了患者的吸烟情况，将会更有说服力。他们决定把英国医生作为调查对象，这是因为英国医生都必须注册，容易联系和追踪，医生享受着最好的医疗，容易确认其死因，而且医生对自己的生活习惯通常也更在意，也乐于配合医学调查。1951年10月，多尔和希尔向全英国59600名医生发去问卷，询问吸烟情况，共收到了40564份较完整的答复。由于当时女性吸烟极为罕见，他们只关注其中的34439名男医生。到了1956年3月31日，这些医生中35岁以上者有1714人死亡，其中84人死于肺癌。这些肺癌死者中，不吸烟的只占1人，重度吸烟者有34人。据此多尔和希尔在1956年发表第一份统计结果，算出肺癌死亡率（每年每千人）在不吸烟者中为0.07，吸烟者为0.90，重度吸烟者为1.66。之后多尔和希尔（1971年之后由多尔和比托）继续追踪这些医生，每隔10年进行统计。到2001年该项目终止时，参与调查的男医生有25346人死亡，其中1052人死于肺癌，不吸烟者的肺癌死亡率（每年每千人）为0.17，前吸烟者（曾经吸烟后来戒了）为0.68，吸烟者为2.49，重度吸烟者为4.17。吸烟者平均比不吸烟者少活了10年。

1950年代，当吸烟与肺癌的关系变得日益明显时，烟草业界成立了“烟草工业研究委员会”（后来更名为更有迷惑性的“烟草研究委员会”），试图从学术上加以反击，认为没有确凿的证据能够证明吸烟导致肺癌，肺癌发病率的增加是其他因素引起的，例如空气污染。

但是随着研究的深入，证明吸烟导致肺癌的证据越来越多，烟草业界的反击也就变得越来越无力。首先，各个国家的调查都表明，吸烟与肺癌存在着明显的、强烈的相关性。吸烟者的肺癌死亡率是不吸烟者的十几倍，80%～90%的肺癌死亡与吸烟有关。其次，吸烟量的多少与肺癌死亡率的高低也存在着明显的相关性，吸烟越多，肺癌死亡率也越高。每天吸1～14根的吸烟者的肺癌死亡率 （每年每千人）为1.31，每天吸15～24根的为2.33，每天吸25根以上的为4.17。再次，一旦戒烟，得肺癌的风险也下降。在对英国医生的追踪调查发现，随着英国医生戒烟的人数越来越多，英国医生的肺癌死亡率也随之降低了。在上个世纪60年代，美国男子大约一半吸烟。现在，美国男子吸烟的还不到三分之一。相应地，美国男子肺癌发病率不再上升。而美国女子吸烟人数持续上升，美国女子的肺癌发病率也逐年增加，在1987年超过乳腺癌成为美国女子死亡率最高的癌症。

此外，对不同人群的比较可以排除其他因素的影响。如果研究的都是相似的人群，例如都是生活在城市的人群，那就很难排除空气污染等其他因素的影响。为此，美国研究人员做了一项研究，研究生活在犹他州城市和乡村的男性摩门教徒和非摩门教徒的肺癌发病率。生活在城市的非教徒的肺癌发病率要比生活在乡村的非教徒发病率高，这是因为城市非教徒吸烟比例比较高，还是因为城市的空气污染比较严重呢？应该是前者，因为生活在城市的摩门教徒的肺癌发病率并不比生活在乡村的摩门教徒高，而摩门教徒都不吸烟。事实上，在其他禁止吸烟的宗教派别中，都有非常低的肺癌发病率。

不过，烟草业界的反击有一点是对的，相关性不等于因果性。流行病学的调查虽然能证明吸烟与肺癌存在明显的强烈相关性，却无法证明吸烟就能导致肺癌。要证明吸烟是肺癌的致病因素，还需要发现吸烟导致肺癌的机理：是烟叶中的什么成分，以什么方式，导致了肺癌。这就必须借助于实验室的研究。

方舟子

留美学者，生物化学博士

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