瞄准大癌种,首个国产KRAS登场

药智网2024-09-03 07:55

曾经的“不可成药”靶点,如今各大药企眼中的香饽饽,KRAS的华丽转身从2021年安进的Sotorasib登场开始。

随后,国内药企的反应极其迅速,纷纷快速入局,来自中国的研发力量几乎占据了半壁江山,首个国产KRAS抑制剂何时上市备受瞩目。

历经三年多的等待,信达生物带来重磅喜讯,宣布旗下氟泽雷塞(达伯特)获得NMPA批准上市,顺利摘得国内首个KRAS抑制剂桂冠。

突变类型众多,首个国产从G12C亚型突围

RAS基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS是RAS家族的三个亚型(KRAS、HRAS和NRAS)之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变,是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一,研究表明,近90%胰腺癌、30%-40%结肠癌、15%-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。

因肿瘤组织类型的不同,KRAS的突变体也种类繁多,包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等亚型。例如KRAS突变在肺癌中占比为15%-30%(大多为NSCLC)中,不同类型突变占比不同,其中G12D突变比例约占26%,G12V突变比例约占20.7%,G12C突变比例约占13%。

在所有KRAS的突变体中,G12C亚型的突变中占并非最大,但却率先带领KRAS家族走出“不可成药”困局,是名副其实的KRAS家族大功臣,信达生物也是从G12C切入。

刚获批的氟泽雷塞是一款高效口服的KRAS G12C抑制剂,2021年9月,信达生物以3.12亿美元总价从劲方医药手里引进,获得了氟泽雷塞在中国地区的开发和商业化权利,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

本次氟泽雷塞获批是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究(NCT05005234)结果。该注册研究最新结果于国际学术期刊《胸部肿瘤学杂志》全文发表,结果显示,氟泽雷塞总体耐受性良好。

截至2023年12月13日,共有116例NSCLC受试者纳入分析。独立影像学评审委员会(IRRC)评估的确认的客观缓解率(cORR)达49.1%(95%CI:39.7-58.6);疾病控制率(DCR)达90.5%(95%CI:83.7,95.2)。中位缓解持续时间(DoR)未达到。中位无进展生存期(PFS)9.7个月(95%CI:5.6-11.0),中位生存期(OS)尚未达到。

氟泽雷塞上市后,信达生物不仅迎来第11款产品,也成功在暗流涌动的KRAS赛道突围。

命途多舛,KRAS G12C研发依旧火爆

KRAS G12C抑制剂瞄准的是非小细胞肺癌(NSCLC)这个大市场,从目前已上市药物及在研KRAS G12C来看,几乎都是以NSCLC作为首发适应症。

目前全球范围内仅有的两款KRAS抑制剂获批上市,分别为安进的Sotorasib和BMS的Adagrasib,均为KRAS G12C靶向药物,其中Sotorasib获批用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者,Adagrasib用于治疗转移性NSCLC患者。

不过这两款KRAS G12C抑制剂上市之后并没有想象中的如鱼得水,Sotorasib在2021年、2022年以及2023年的销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元,远低于市场预期;Adagrasib在2023年Q1-Q3仅仅拿下0.36亿美元的销售额,后被BMS全面接手并商业化,2024Q1卖出2100万美元。

追根究底,Sotorasib与Adagrasib的销售表现不尽人意,或与这两款药物本身的临床研究数据有关。Sotorasib与adagrasib单药注册性研究显示,两款药物的二线治疗NSCLC的客观缓解率(ORR)在40%上下,中位PFS约为5~6个月;而NSCLC的其他重要靶点如ALK和EGFR等的靶向药物的ORR可达70%以上,PFS超12个月。

因此Sotorasib与Adagrasib销售表现并不能代表整个KRAS G12C市场的前景,另外,NSCLC是肺癌最常见的病理类型,约占所有肺癌的85%,拥有极其广阔的市场,目前KRAS G12C抑制剂的研发依旧热火朝天。

据不完全统计,全球大约有70个以KRAS为靶点的在研项目,有一半以上的试验均围绕KRAS G12C抑制剂开展,其中进入临床Ⅱ期及以上阶段(含上市药物)的NSCLC适应症相关的KRAS G12C靶向药物管线有10条。

表1 全球在研KRAS G12C抑制剂(部分)

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数据来源:公开数据整理

在国内,除了刚上市的氟泽雷塞,整个KRAS G12C抑制剂赛道来到爆发前夜,正大天晴/益方生物的格舒瑞昔已于2023年12月申报上市,有望于2024年Q4获批;加科思的戈来雷塞也在2024年5月递交了上市申请,有望于2025年Q2获批。

此外,安进的Sotorasib(索托拉西布)目前已在国内进入治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床阶段;BMS的Adagrasib(阿达格拉西)也正在国内开展治疗非小细胞肺癌、结直肠癌的Ⅲ期临床。

信达生物胜算几何?

虽然信达生物抢先一步,推进氟泽雷塞率先突围,但是除了要面对大量KRAS G12C追兵的穷追猛打,当前国内外的KRAS抑制剂赛道正处于一个快速扩张的关口,除了爆火的靶向KRAS G12C抑制剂,KRAS的其他突变如G12D、泛KRAS抑制剂纷纷到场踢馆。

表2 KRAS G12C、泛KRAS抑制剂在研情况(部分)

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数据来源:公开数据整理

G12C亚型在所有KRAS突变中占比并不是最大的,还有更为普遍的G12D和G12V突变等,相关靶向药物的开发或将撬动更大的市场,因此G12D是很多药企锁定的一个大热方向。

目前全球靶向KRAS G12D的抑制剂的研发最高阶段为临床II期,国内恒瑞医药跑得最快,其KRAS G12D抑制剂HRS-4642已进入临床I期,在2023 ESMO年会上公布了其I期研究的阶段性结果,在已入组的18例受试者中,1例达到部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)77.8%,53.8%的受试者靶病灶缩小。对于达到DCR的患者,中位治疗持续时间为2.4个月,50%左右的患者仍在接受治疗。

除恒瑞医药的HRS-4642,还有2款国产KRAS G12D抑制剂已经开始崭露头角,在临床前阶段就获得海外玩家的青睐。去年8月,劲方医药与Verastem Oncology合作开发包括G12D抑制剂GFH375在内的3款RAS通路靶向药,协议总额超过6.25亿美元,目前处在临床I/II期临床;去年11月,祐森健恒与阿斯利康就KRAS G12D抑制剂UA022达成超4亿美元合作。

此外,由于KRAS G12C、KRAS G12D等靶向药物只能针对该种突变的癌症患者,对于其他突变或者野生型的患者并不适用,因此开发一款能对所有KRAS进行“通杀”的KRAS抑制剂也被提上日程。

今年7月,泛抑制剂吹响了进击胰腺癌领域的号角,Revolution Medicines的Pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236公布了令人振奋的I期数据,单药二线治疗KRAS G12X突变胰腺导管癌(PDAC)患者的ORR为27%,疾病控制率达87%,即将进入临床Ⅲ期。

整体来说,基于KRAS G12C的国内追兵将至,氟泽雷塞的市场独占期并不会太久,同时KRAS G12D、泛KRAS等不断崛起,信达生物未来面临的竞争并不轻松。

结语

据弗若斯特沙利文预测,全球KRAS突变阳性药物市场将快速增长,从2022年的7亿美元增长到2030年的148亿美元,期间复合年增长率为47%;预计中国KRAS突变阳性药物市场在药物获批后将快速增长,从2024年的6亿元增长到2030年的215亿元,期间复合年增长率为82.6%。

市场前景注定KRAS抑制剂的会让诸多企业着迷,从G12C到G12D,再到Pan-KRAS,围绕KRAS深耕的开发方向越来越多元化,竞争将不断升级。

首个国产KRAS抑制剂登场值得庆祝,至于信达生物能走多远,谁将成为下一个突围者,拭目以待。

转载来源:药智网 作者:药智网

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